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Indicazioni: Il clopidogrel e' indicato negli adulti nella prevenzione di eventi diorigine aterotrombotica in: pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino ameno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata. Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acutasenza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stentin seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA); sindrome coronarica acuta con innalzamentodel tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica
Controindicazioni: Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Sanguinamento patologico in atto comead es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica
Avvertenze: A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipoematologico, l'esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento. Cosi' come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamentocon ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno disanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non e' consigliata dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un'attivita' antiaggregante piastrinica e' temporaneamente non consigliabile, occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico edil dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti chepresentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l'uso diclopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare. Molto raramente, in seguito all'uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, e' stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica(PTT). Questa e' caratterizzata da trombocitopenia e anemia emoliticamicroangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT e' una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Per la mancanza di dati, clopidogrel non puo' essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto. L'esperienza terapeutica conclopidogrel e' limitata in pazienti con insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti. L'esperienza terapeutica con clopidogrel e' limitata in pazienti con moderatadisfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Usare quindi con cautela in questi pazienti. Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, condeficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio nondevono assumere il medicinale. Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che puo' causare disturbi di stomaco e diarrea
Posologia: Negli adulti ed anziani somministrare in dose giornaliera singola di 75 mg durante o lontano dai pasti. Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), il trattamento deve essere iniziato conuna singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un piu' alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non e' stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l'uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo e' stato osservatoa 3 mesi. Invece, nei pazienti affetti da infarto miocardico acuto coninnalzamento del tratto ST, somministrare in dose singola giornalieradi 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di eta' superiore ai 75anni iniziare senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell'associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non e' stato studiato in questo contesto. Nei pazienti pediatrici, la sicurezza e l'efficacia non sono ancora state stabilite. L'esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale e' limitata. L'esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica e' limitata.
Interazioni: La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non e' consigliata dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti. Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevonoin concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. L'acido acetilsalicilico (ASA) non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel pero' potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel eacido acetilsalicilico e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela. Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno. In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si e' resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina ne' e' stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. Lasomministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina e' possibile un'interazione farmacodinamica,con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitantedeve essere effettuato con cautela. La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine e' stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA. Per quanto riguarda i Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS), in uno studio clinico condotto suvolontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinaleocculto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio disanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela. Parecchi altri studi clinicisono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti perstudiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attivita' farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni. La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel. I dati provenienti da studi su microsomiepatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acidodi clopidogrel potrebbe inibire l'attivita' del Citocromo P450 2C9. Cio' potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicanoche fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza. Oltre alle informazioni descrittesopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACEinibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatoricoronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici eantagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative
Gravidanza/Allattamento: Poiche' non sono disponibili dati clinici relativi all'esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale e' preferibile nonusare clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Non e' noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, nonsi deve continuare l'allattamento durante il trattamento.

La sicurezza di clopidogrel e' stata valutata in piu' di 42.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o piu'. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, e' risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall'eta', sesso e razza dei pazienti. In aggiunta all'esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Ilsanguinamento e' la reazione piu' comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing, in cui e' stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE, tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento e'stata del 9,3%. L'incidenza dei casi gravi e' stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA. Nello studio CURE, l'incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel + ASA e' risultata correlata al dosaggio di ASA(<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) cosi' come quella perplacebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita, maggiore, minore o dialtro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio: 0-1 mese (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesi (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesi (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Non si e' verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronariconei pazienti che hanno interrotto la terapia per piu' di 5 giorni prima dell'intervento (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedentil'intervento di bypass, l'incidenza e' stata del 9,6% per clopidogrel+ ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY, si e' verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo + ASA (12,9%). L'incidenza di sanguinamenti maggiori e' risultata simile nei gruppi (1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA, rispettivamente). Questo risultato e' stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali e' risultato basso e simile nei due gruppi (0,6% verso0,5% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA). Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate secondo la seguente frequenza: comune(>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia. Raro: neutropenia, inclusa neutropenia grave. Molto raro: porpora trombotica trombocitopenica (PTT), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi,trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: malattia da siero, reazioni anafilattoidi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: allucinazioni, confusione. Patologie delsistema nervoso. Non comune: sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro. Molto raro: alterazioni del gusto. Patologie dell'occhio. Non comune: sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico). Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: vertigine. Patologie vascolari.Comune: ematoma. Molto raro: emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epitassi. Molto raro: sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale. Patologie gastrointestinali. Comune: emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia. Non comune: ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza. Raro: emorragia retroperitoneale. Molto raro: emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite. Patologie epatobiliari. Molto raro: Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalita' epatica anormale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: contusioni. Non comune: rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora). Molto raro: dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, rash eritematoso, orticaria, eczema, lichen planus. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: sanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia. Patologie renali e urinarie. Non comune: ematuria. Molto raro: glomerulonefrite, aumento della creatininemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: sanguinamento in sede di iniezione. Molto raro: febbre. Esami diagnostici. Non comune: aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine